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前立腺がんのQ&A:よくある質問に答えます!

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Q前立腺がんの特徴について教えてください。

前立腺がんの多くは、男性ホルモン依存性で、男性ホルモンの影響を受けて増殖しています。95%以上が腺癌で、リスク因子として年齢,人種,家族歴,食事などが示唆されています。40歳代以降加齢とともに直線的に発生率が高くなり,70歳代は50歳代の20~60倍といわれます。50歳を超えて高齢になると罹患率は急激に高まり、逆に50歳以下でみられることは極めてまれです。このことから、前立腺がん検診は、一般的に50歳以上の男性に勧められています。

では、なぜ日本において、前立腺がんの罹患率がこれほどまで増加しているのでしょうか?その背景には、社会の高齢化、食生活の欧米化、診断法の進歩、といった3つの要因が関係していると考えられます。

前立腺がんは、高齢になるほどかかりやすくなります。したがって、男性の平均年齢が上がればそれだけ前立腺がんの患者さんも増えると考えられます。

また、脂肪の多い食事や緑黄色野菜の不足といった食生活が、前立腺がん罹患率上昇の背景にあると推定されています。

さらに、前立腺がんの診断技術の進歩も大きな要因と考えられています。その中でも、1980年代に発見された前立腺がんの腫瘍マーカー「PSA」の測定検査が普及したことで、従来は見つけることができなかったより早期のがんでも発見できるようになり、前立腺がんと診断される患者さんの数は大幅に増加しました。このPSA検査の普及は、わが国における前立腺がんの増加に強く関係していると思われます。

前立腺がんは人種や地域によって、発症率が異なることが分かっています。オーストラリア・ニュージーランド、ヨーロッパ西部や北部、北米など、いわゆる先進国を中心に罹患率は高く、アジアやアフリカなど発展途上国では低い傾向にあります1)

日本人の罹患率も上昇傾向で、欧米に近づきつつあります2)。このことからも、前立腺がん増加の背景には、欧米型の食生活など、生活環境の変化が関係していることが伺えます。

 

Q前立腺がんはどんな患者さんに多いのですか?

なぜ、前立腺がんになるのか、その原因や発症メカニズムはまだ解明されていません。しかし、前立腺がんの危険因子(リスクファクター)については、いくつか明らかになっています。

1つは年齢で、前述の通り、前立腺がんは、高齢になるほど発症しやすくなります。

また、欧米での調査で、父親または兄弟に前立腺がんにかかった人がいる場合、本人が前立腺がんになる確率は、そうでない人に比べ2〜3倍になるという報告があり、特定の遺伝子の関与も示唆されています。

人種も、大きな要因の一つです。前立腺がんが多い欧米でも白色人種に比べ黒色人種でより多いとされています。また、アジア人には比較的少ないといわれています。

食生活では、脂肪の多い食事、緑黄色野菜の不足など、“欧米型”の食生活が関与しているとされています。

 

Q. 前立腺がんにはどんな症状がありますか? 1図1

前立腺がんの自覚症状は、病気の進行によって変わってきます。前立腺がんは、ほとんどが尿道から離れた辺縁域(外腺)に発生します。すぐに尿道を圧迫することはないので、早期のうちは自覚症状がありません。しかし、病気が進行し、腫瘍が大きくなり尿道や膀胱を圧迫するようになると、尿が出にくくなったり、排尿時に残尿感、あるいは痛みを感じるなど、前立腺肥大症と同じような排尿障害が起こります。また、尿や精液に血が混じるといった症状が見られることもあります。

さらに、進行すると、血液やリンパ液を介して骨やリンパ節などに転移するようになります。特に、前立腺がんは骨やリンパ節に転移しやすい特徴があり、がんが骨に転移した場合は、腰痛や四肢痛などがみられるようになります。

このように、前立腺がんは、早期のうちは症状に乏しく、自覚症状が出たときにはがんが進行している場合が多いので、男性は50歳を過ぎたら定期的に前立腺がんの検査を受けることが大切です。

 

Q. 生検結果で前立腺がんでなかった場合にはどうしますか?

直腸診や血中PSA値で異常を認めたため前立腺針生検を行い、その結果が陰性であった患者さんは、その後も外来でPSA値などの経過観察を行います。生検後も経時的なPSA値上昇を認める等、臨床所見でなお前立腺がんが疑われる場合、再生検が行われます。現在まで生検方法の改良が試みられており、PSA関連マーカーなどのスクリーニング方法の進歩もありますが、それでも再生検以降に前立腺がんが検出される患者さんは少なくありません。

 

Q前立腺がんの増殖と男性ホルモン(アンドロゲン)との関係について教えてください。

前立腺はアンドロゲン依存性の臓器であり、前立腺の発生、分化、機能発現にはアンドロゲンの作用が必須です。前立腺はアンドロゲンの存在下に発育し、ネガティブフィードバック機構により一定の大きさに維持されます(図2図2その多くがアンドロゲン依存性腫瘍である前立腺がんでは、腫瘍はネガティブフィードバック機構なしに増殖を続けますが、アンドロゲン除去により退縮がみられます3)

アンドロゲン除去による前立腺癌の縮小においては、癌細胞がアポトーシスを起こして死滅することが明らかとなっています。アポトーシスとは、細胞自身が能動的に死滅する細胞死であり、プログラム細胞死ともいわれます。これに対して、虚血などによる他動的な細胞死はネクローシスとして区別されます。アンドロゲン依存性腫瘍である前立腺癌では、去勢などにより精巣よりのアンドロゲンを除去すると腫瘍の縮小をみます。外科的去勢からLH-RHアナログを用いた薬物的去勢にその方法が変化しただけで、60年以上経過した現在においてもアンドロゲン除去療法は進行および転移病期前立腺癌の基本となる治療法です。

 

Qホルモン療法が効かなくなることはありますか?

 前立腺癌に対する内分泌療法の詳細は他項に譲りますが、初期のアンドロゲン除去による内分泌療法の奏功率は85~90%であり、原発巣やリンパ節転移巣の縮小、骨転移症状の改善がみられます。血清PSAの低下は90%以上で認められます。しかし、はじめから内分泌療法に充分な反応を示さない内分泌療法抵抗性癌がまれに存在します。また、進行性前立腺癌では内分泌療法によりいったんは腫瘍の縮小や病状の軽快をみても、その半数以上は5年以内に効かなくなり4)、これを去勢抵抗性前立腺癌(Castration resistant prostate cancer; CRPC)とよんでいます。

以前は再燃=アンドロゲン不応性と単純に考えられていましたが、最近では再燃癌と診断されたものがセカンドラインのアンチアンドロゲン剤やステロイド療法などの別のホルモン処置に感受性を示すことが報告されてきています5)。Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのScher HIらは、前立腺癌の内分泌感受性は段階的に変化することを提唱しています6)3)。図3つまり、①アンドロゲン依存性癌、②アンドロゲン非依存性・ホルモン感受性癌、③アンドロゲン非依存性・ホルモン非感受性癌、の3段階の順に進行していくと考えられています。したがって、ある内分泌療法後の再燃例に対してほかの内分泌療法を試みる価値があると考えられます7)。未治療進行性前立腺癌の多くは前述の①アンドロゲン依存性癌であり、これに対してはアンドロゲン作用の遮断による初回内分泌療法を行うわけですが、その後に再燃をきたした場合以降(前述の、②アンドロゲン非依存性・ホルモン感受性癌、③アンドロゲン非依存性・ホルモン非感受性癌)は、他の治療戦略が検討されます。

 

Q前立腺がんでアンドロゲン依存性が喪失されるのはなぜですか?

上記のような内分泌療法抵抗性の機序は最近盛んに研究され8)、アンドロゲン依存性喪失の機序として1に挙げるものなどが考えられています9)。アンドロゲンレセプター(androgen receptor; AR)遺伝子の変異を含めてさまざまな機序が明らかになってきており10-15)、治療に反映されつつあります16)。なかでもARシグナル経路が依然としてCRPCの進行要因と関連していることが示され、ARはCRPC治療における新たな分子標的として再認識されています。図4

 

Q前立腺がん患者における骨関連事象とその対策について教えてください。

前立腺がんに対するアンドロゲン除去療法は、長期に行なうことで骨量減少を引き起こします。高齢者の前立腺がん患者において、病的骨折などの抑制は非常に重要な臨床的意義があります。また、転移を有するCRPCとなると、骨転移に伴う骨合併症(病的骨折、脊髄圧迫)などが生じ、著しく患者のQOL(quality of life)を損なうとともに予後不良でもあります。よって、骨関連事象対策の薬物治療もより重要性を増しています。がん骨転移に伴う骨関連事象(Skeletal-related events; SREs)や骨痛に対して、第3世代Bisphosphonateであるゾレドロン酸や、RANKL (Receptor activator of NF-κB ligand; NF-κBリガンドの受容体活性化因子)に結合するヒトモノクローナル抗体であるデノスマブ投与はいまや標準治療となっています。これらは主に骨転移巣で骨融解に関わる破骨細胞の機能を抑制し、骨病変進行の抑制、骨合併症の軽減に有用であり,骨転移を有する前立腺がんに対して継続して投与することにより、骨転移に関連する合併症の頻度を有意に減少するとされています。

 

Q進行性前立腺がん治療の今後の展望について教えてください。

前立腺癌組織内ステロイド代謝酵素やARシグナル経路は、CRPCでも活性化されていることが明らかとされてきています。CRPCに対する新たな治療薬として、これらのアンドロゲン代謝酵素やAR自身もしくはARの作用に関連した分子を標的とする薬剤(アビラテロン、エンザルタミドなど)の開発、臨床応用が精力的に行われています17)

このように、CRPCに対する種々の新規薬剤が開発、臨床応用されつつあり、有効なタキサン系抗がん剤(ドセタキセル、カバジタキセル)の登場も含め、今後新たな治療選択肢が増えていくことが予想されます。それぞれの薬剤の特性を理解して、個々の患者に適した治療手順を考えていく必要があります。

 

Q.CRPCに対する種々の新規薬剤について、具体的に教えてください。

より強化されたホルモン療法を目指した薬剤

  • アビラテロン(Abiraterone):CYP (cytochrome P450)17の強力かつ選択的・不可逆的な阻害剤。副腎と前立腺癌細胞内の両方で作用し、ステロイド代謝をブロックすることでアンドロゲン濃度を低下させます。2014年7月に本邦においても認可され既に臨床応用されています。
  • エンザルタミド(MDV3100):アンドロゲン受容体へのテストステロン結合の阻害、前立腺癌細胞核へのアンドロゲン受容体の核内移行の阻害、リガンド‐受容体複合体へのコアアクチベーター結合の阻害により、癌細胞にアポトーシスを誘導します。2014年3月に本邦においても承認されました。

新規化学療法薬

  • cabazitaxel:docetaxelに続く新規タキサン系薬剤です。cabazitaxelとミトキサントロンをプレドニゾン併用下で比較検討した第Ⅲ相多施設ランダム化オープンラベル試験の成績がde Bonoらにより報告され18)、cabazitaxelが転移性CRPC患者の生存期間を改善するという試験結果に基づき、同剤はプレドニゾンとの併用でsecond-line治療として2010年はじめて米国食品医薬品局(FDA)の承認を得ました。

骨転移治療薬

  • 塩化ラジウム-223(Ra 223:アルファラジン):本邦においても既に塩化ストロンチウム(89Sr:半減期50日のβ線放出核種)が多発骨転移による疼痛緩和目的に使用されています。β線のS rに対し、Ra 223はα線で短い波長のため腫瘍に選択的(骨髄まで当たらない)という利点を有します。CRPCに対して2013年5月にFDAにより承認されました。
  • Cabozantinib:肝細胞増殖因子(HGF)の受容体であるMetと、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の受容体であるVEGFR2の両方を阻害する分子標的薬です。両者を同時に阻害することで骨転移を抑制できる可能性が示唆されています。CRPCに対する臨床試験が進行中です。

文献

  1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 61; 69-90, 2011.
  2. がんの統計編集委員会 編: がんの統計’10. 財団法人 がん研究振興財団, 東京, pp78-81, 2010.
  3. Huggins C, et al. Studies on prostatic cancer; effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 293.
  4. Suzuki H, et al. Codon 877 mutation in the androgen receptor gene in advanced prostate cancer: Relation to antiandrogen withdrawal syndrome. Prostate 1996; 29: 153-8.
  5. Ueda T, et al. Activation of the androgen receptor N-terminal domain by interleukin-6 via MAPK and STAT3 signal transduction pathways. J Bio Chem 2002; 277: 7076-85.
  6. Scher HI, et al. Hormone-refractory (D3) prostate cancer: refining the concept. Urology. 1995; 46: 142-8.
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  16. Ichikawa T, et al. Hormone treatment for prostate cancer: current issues and future directions. Cancer Chemother Pharmacol. 2005; 56: 58-63.
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  7. 今本 敬,市川智彦(2011)前立腺癌に対するアンドロゲン除去療法.Ⅶ. 腫瘍.泌尿器科薬物療法 1st VISIT, 2nd VISIT.Urology View 編集委員会,荒井陽一,松田公志,柿崎秀宏,堀江重郎,市川智彦,藤澤正人編, メジカルビュー社, 東京,166-171.
  8. 今本 敬,鈴木啓悦,市川智彦(2009)前立腺癌の発生リスク・治療とアンドロゲン.Annual Review 糖尿病・代謝・内分泌,金澤康徳,武谷雄二,関原久彦,山田信博編, 中外医学社, 東京, 245-254.
  9. 今本 敬,市川智彦(2008)ホルモン不応性前立腺癌症例での最近の治療戦略を教えてください.泌尿器科-専門医にきく最新の臨床.北村唯一編, 中外医学社, 東京, 164-169.
  10. 今本 敬(2007)病棟編:前立腺.レジデント・コンパス 泌尿器科編, 野々村祝夫,鈴木啓悦編, ライフサイエンス, 東京,156-163.
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  12. 今本 敬(2006)病期診断のための検査法-CT, MRI, 骨シンチグラフィー-.前立腺癌スクリーニングA to Z, 市川智彦,鈴木和浩編, メジカルビュー社, 東京,51-60.
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  14. 今本 敬(2004)前立腺癌の画像診断:新しい画像検査.改訂版 前立腺癌のすべて-基礎から実地診療まで-, 伊藤晴夫編, メジカルビュー社, 東京,110-113.
  15. 今本 敬(2004)前立腺癌で手術を拒否した患者.改訂版 前立腺癌のすべて-基礎から実地診療まで-, 伊藤晴夫編, メジカルビュー社, 東京,290-293.
  16. 今本 敬,川村幸治,市川智彦 (2016) 特集まるごと前立腺がん.前立腺がんのQ&A:22よくある質問に答えます!前立腺がんにまつわるエトセトラ.Uro-Lo 21, 115-122.
  17. 今本 敬、川村幸治、市川智彦(2016)抗アンドロゲン剤.新前立腺癌学-最新の基礎研究と診断・治療-.日本臨牀 74, 573-577.
  18. 今本 敬(2016)ロボット支援前立腺全摘除術と性機能温存.差分解説.日本医事新報 4819, 55.
  19. 今本 敬、市川智彦(2016)前立腺癌の疫学・診断・予後.前立腺癌の実態と治療の変遷.薬局67, 2989-2999.
  20. 今本 敬,市川智彦(2017)前立腺癌.後期研修医がおさえておきたい泌尿器疾患 TOP 30 2017.泌尿器外科  30 特別号,149-173.
  21. 今本 敬,市川智彦 (2014) 前立腺癌の薬物治療. 特集 内科医に求められる他科の知識.内科114, 1103-1105.
  22. 今本 敬,市川智彦 (2014) 前立腺がんとアンドロゲン. 特集:内科医が知っておくべき前立腺がん.Mebio 31, 22-29.
  23. 今本 敬(2013) ロボット手術支援システム「ダヴィンチ」による前立腺全摘除術.千葉白菊会会報 50, 44-46.
  24. 今本 敬、市川智彦 (2013) 前立腺がんの病態.泌尿器がんのすべて.泌尿器ケア 212, 202-207.
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  28. 今本 敬,内海孝信,川村幸治,市川智彦 (2011) 術後に利尿薬を投与しても尿が出ない. Ⅳ開腹手術 根治的前立腺摘除術. こんなときどうする!? 泌尿器科手術のトラブル対処法.臨泌 65, 282-284.
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